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Hämatolog. Erkrankungen
Thrombozytopenien und -pathien
Idiopathische thrombozytopenische Purpura
Sebastian-Platelet-Syndrom


Sebastian-Platelet-Syndrom

Sebastian-Syndrom

Danksagung: Gewidmet Ralph M. Loreth

Das Sebastian-Platelet-Syndrom ist eine sehr seltene angeborene Thrombozytenstörung mit Makrothrombozyten, Thrombozytopenie und Einschlüssen im Zytoplasma der Neutrophilen. Wegen der Ähnlichkeit mit den Döhle-Körpern werden diese auch als "Döhle body like inclusions" bezeichnet, ultrastrukturell handelt es sich aber um parallel liegende Mikrofilamente.

Die molekulargenetischen Veränderungen, die dem Syndrom zugrunde liegen, konnten in jüngster Zeit geklärt werden. Danach muss man von einer Gruppe von MYH9-assoziierten Erkrankungen ("MYH9-related diseases"; Mutation des MYH9-Gens, Chromosom 22q11.2) sprechen. In diese Gruppe gehören die May-Hegglin-Anomalie, das Sebastian-Platelet-Syndrom, das Fechtner-Syndrom und das Epstein-Syndrom.
Die May-Hegglin-Anomalie ist eine familiäre, autosomal dominant vererbte Makrothrombozytopenie mit basophilen spindelförmigen Einschlusskörpern in den Leukozyten. Die Einschlüsse sind gut erkennbar in den Neutrophilen, sie kommen auch in den Eosinophilen und den Monozyten vor, sind in diesen aber kaum erkennbar; auch leichte Leukopenie soll vorkommen können. Eine ausgeprägte hämorrhagische Diathese besteht nicht, die Blutungszeit kann je nach der Schwere der Thrombozytopenie normal oder verlängert sein.
Beim Sebastian-Platelet-Syndrom sind die Einschlusskörper kleiner und sollen nur sichtbar sein, wenn die Blutausstriche innerhalb von vier Stunden nach Blutentnahme gefärbt werden. Eine ausgeprägte hämorrhagische Diathese besteht nicht. Die Thrombozytenzahlen schwanken zwischen 20.000/µl und 100.000/µl.
Beim Fechtner-Syndrom handelt es sich um eine Kombination der Zeichen des Alport-Syndroms (interstitielle Nephritis, Taubheit im Hochtonbereich, Katarakt) mit hämatologischen Veränderungen (Makrothrombozytopenie, Einschlusskörper in den Granulozyten).
Bei dem 1972 beschriebenen Epstein-Syndrom handelt es sich um eine Kombination von hämorrhagischer Diathese bei Makrothrombozytopenie, Innenohrtaubheit und inkonstanter Nephritis.

Bei dem hier dargestellten Fall wurde eine Thrombozytopenie (Werte im Verlauf schwankend zwischen 20.000 und maximal 46.000/µl) abgeklärt. Bei entsprechender Anamnese wurde zunächst auch an eine akute alkoholinduzierte Thrombozytopenie gedacht, die dafür typische rasche Erholung der Thrombozyten unter Alkoholkarenz trat aber nicht ein. Keine Blutungszeichen, anamnestisch keine Blutungsneigung. Bei im Knochenmark gering vermehrten und linksverschobenen Megakaryozyten, Nachweis von vergrößerten Thrombozyten im Blut sowie dem Befund einer nuklearmedizinisch verkürzten Thrombozytenüberlebenszeit (4,7 Tage) mit überwiegendem Abbau in der Milz wurde auch an einen Morbus Werlhof gedacht. Thrombozyten-Antikörper waren negativ.
Die wiederholte Durchmusterung der Granulozyten in Blutbildern ergab keinen zuverlässigen Befund. Zwar ließen sich äußerst selten eben erkennbare basophile Einschlusskörper finden, dieser lichtmikroskopische Befund war jedoch nicht ausreichend für die Diagnose eines hereditären Thrombozytopenie-Syndromes. Die Untersuchung weiterer Angehöriger belegte dann die familiäre Genese. Der eineiige Zwillingsbruder und die Mutter wiesen ebenfalls eine Thrombozytopenie auf. Bei einer zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführten elektronenoptischen Untersuchung konnten in den Leukozyten Einschlüsse i.S. eines Sebastian-Platelet-Syndromes nachgewiesen werden.





Blutausstrich, panoptische Färbung. Beim Durchmustern fällt eine Verminderung der Thrombozyten auf, schon mit dieser Vergrößerung (Objektiv 20x) erkennt man vergrößerte Thrombozyten.





Weitere Übersicht (gleiches Objektiv). Oben ein Monozyt. Neben vergrößerten finden sich auch normal große Thrombozyten.





Bei stärkerer Vergrößerung (Objektiv 40x) sieht man die Thrombozytopenie deutlicher. Bei normaler Zahl würde man in diesem Bildausschnitt mehr Thrombozyten finden.





Bei gleicher Vergrößerung sieht man in diesem Bildausschnitt neben dem Eosinophilen drei Thrombozyten links und oben, von denen einer Erythrozytengröße hat, auch die beiden anderen sind größer als ein halber Erythrozytendurchmesser. Fraglich ist im unteren Bereich ein Thrombozyt von normaler Größe aufgelagert, es lässt sich bei dieser Vergrößerung aber ein Artefakt nicht ausschließen.





Makrothrombozyt (Objektiv 100x Öl). Deutlich größer als die Erythrozyten.





Bei Untersuchung der Neutrophilen fällt eine verstärkte Granulation auf, es sind aber keine Inklusionen nachweisbar (gleiches Objektiv). Rechts oben ein Makrothrombozyt.





Auch hier keine Inklusionen in dem Neutrophilen erkennbar. Die Aufhellungen entsprechen Vesikeln (gleiche Vergrößerung).





Der Nachweis auffälliger Inklusionen konnte in diesem Fall lichtmikroskopisch nicht geführt werden (gleiche Vergrößerung). Ein molekulargenetischer Nachweis stand zu dem Zeitpunkt noch nicht zur Verfügung. Möglicherweise hat die doch auffällige Granulation der Neutrophilen (toxisch?) hier überlagert. Der Nachweis wurde elektronenmikroskopisch erbracht (Bilder siehe [Loreth RM 1991] ).





Ein besonders großer Makrothrombozyt, größere wurden nicht beobachtet. Die Erythrozyten sind an dieser dichten Stelle des Ausstriches kleiner im Durchmesser als normal. Artefakte durch Farbausfällung, auch dem Thrombozyten angelagert.





Der Nachweis einer hereditären Thrombozytopenie konnte durch Untersuchung der Familienangehörigen erbracht werden. Hier der Blutausstrich des Bruders (Objektiv 40x). Ein normal großer, zwei grenzwertige und ein vergrößerter Thrombozyt.





Makrothrombozyten von Erythrozytengröße (Objektiv 100x Öl).





Auch dieser Neutrophile im Ausstrich des Bruders zeigt eine relativ kräftige Granulation (gleiche Vergrößerung). Eindeutige Inklusionen sind aber nicht auffindbar.





Dieser Neutrophile ist insofern auffällig, weil er eine Zytoplasmaaufhellung zeigt, die nicht einfach durchscheinend ist (im Gegensatz zu der kleinen Aufhellung am unteren rechten Kernsegment). Solche Zytoplasmaveränderungen waren aber äußerst rar und zeigten keine Basophilie. Ähnliche kleinfleckige Zytoplasmaveränderungen kann man auch gelegentlich bei Neutrophilen Gesunder beobachten. Die beiden folgenden Abbildungen zeigen zum Vergleich noch einmal "echte" Döhle-Körperchen.




Döhle-Einschlusskörper bei Myelodysplasie



Döhle-Körper in einem Neutrophilen bei Myelodysplasie. Wenig Granulation, die Flecken treten deutlich hervor (Objektiv 100x Öl). Der kleine schwarze Pigmentfleck auf dem Zytoplasmarand am linken unteren Kern angelagert ist ein Artefakt.




Döhle-Einschlusskörper bei Myelodysplasie



Gleicher Fall wie vorausgehende Abbildung. Die Döhle-Körper am oberen Zytoplasmarand wirken dichter und etwas deutlicher begrenzt, am rechten Zytoplasmarand eine größere kleinfleckig konfluierend-schlierenhafte Veränderung, im unteren Zytoplasma links neben dem Kern das Bild eines "Körperchens", größer als ein Granulum. Es ist vorstellbar, das solche Veränderungen, wenn sie klein sind und selten, der sicheren Beobachtung entgehen können.




Literaturreferenzen:
  • Greinacher A, et al. Sebastian platelet syndrome: a new variant of hereditary macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions. Blut 1990;61:282-8
    [Medline]
  • Mouriquand C, et al. L’anomalie de May-Hegglin. In: Monographies d’hématologie clinique et biologique II. Acquisitions récentes en hématologie. SIMEP editions, Villeurbanne 1971
  • D’Apolito M, et al. Cloning of the murine non-muscle myosin heavy chain IIA gene ortholog of human MYH9 responsible for May-Hegglin, Sebastian, Fechtner, and Epstein syndromes. Gene 2002;286:215-22
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  • Kunishima S, et al. Mutations in the NMMHC-A gene cause autosomal dominant macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions (May-Hegglin anomaly/Sebastian syndrome). Blood 2001;97:1147-9
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  • Yamazaki E, et al. Twenty-one cases of Sebastian platelet syndrom. Rinsho Ketsueki 2001;42:1139-41
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  • Epstein CJ, et al. Hereditary macrothrombocytopenia, nephritis and deafness. Am J Med 1972;52:299-310
    [Medline]
  • Loreth RM, et al. Sebastian-platelet-Syndrom. Inn Med 1991;18:60-1
  • Begemann H, Rastetter J. (Hrsg.): Klinische Hämatologie. 4. Auflage. Georg Thieme Verlag Stuttgart-New York, 1993
    [DNB]
  • Kiefel V, Greinacher A. Differenzialdiagnose und Differenzialtherapie der Thrombozytopenie. Internist 2010;51:1397-410
    [Medline]

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Schwere Thrombozytopenie.
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